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Retour sur les résultats du rapport de recherche de Lise Despoix, lauréate du prix 2010 SFETD/Institut UPSA de la Douleur
Lise Despoix, lauréate du prix 2010 SFETD/Institut UPSA de la Douleur, nous fait part des résultats de son projet d'étude portant sur « Le rôle du canal TRPA1 dans les douleurs neuropathiques chimio-induites».
« Le projet de recherche que je réalise depuis un an porte sur l'implication du canal TRPA1 dans l'hypersensibilité mécanique chimio-induite des neurones sensoriels. Il vise à définir le rôle de ce canal dans la physiopathologie de la sensibilité mécanique par des approches complémentaires moléculaires et comportementales. L'originalité de mon projet est de considérer TRPA1 comme un acteur essentiel de l'allodynie mécanique observée dans les neuropathies chimio-induites » explique Lise Despoix qui poursuit :
« Ce concept novateur s'inscrit dans un programme de recherche très compétitif, puisqu'il vient d'être publié pour la première fois par une équipe concurrente [1]. Néanmoins, si leur étude identifie un mécanisme d'activation de TRPA1 par l'oxaliplatine, ils ne déterminent pas la voie de signalisation mise en jeu aboutissant au processus d'allodynie mécanique. C'est la raison pour laquelle je travaille actuellement à décrire les voies de signalisation du canal TRPA1 ainsi que les mécanismes de sa modulation, en condition normale et lors d'un traitement à l'oxaliplatine ».
Ainsi, nous indique Lise Despoix « De plus en plus d'études suggèrent une possible régulation de TRPA1par TRPV1. L'équipe d'Akopian a ainsi démontré que TRPV1 atténue la désensibilisation pharmacologique de TRPA1 en le stabilisant à la membrane plasmique des neurones sensoriels [2]. Récemment Ta et collaborateurs ont également décrit que les souris TRPV1 traitées à l'oxaliplatine présentaient une hyperalgie mécanique réduite par rapport aux animaux contrôles [3], résultat qui contribue là encore à envisager TRPV1 comme un élément modulateur de l'activité de canal TRPA1. Par ailleurs, il a été montré que des dérivés des espèces réactives de l'oxygène (ERO) comme le HNE(α, β-aldéhyde insaturé, 4-hydroxy-2-nonenal) et le métabolite électrophile carboné de la prostaglandine D (15dPGJ2) libérés en réponse à une lésion tissulaire, une inflammation ou un stress oxydant, constituaient des activateurs endogènes de TRPA1 [4, 5, 6]. Or le cancer [7] comme les traitements de chimiothérapie [8] favorisent la libération d'ERO dans l'organisme. Cette augmentation de la quantité d'ERO dans les cellules cancéreuses stimule la prolifération cellulaire, engendre des mutations qui aboutissent à des instabilités génétiques. Mais les ERO peuvent également exercer une action cytotoxique sur les cellules cancéreuses, faisant alors de ces ERO un outil thérapeutique anticancéreux inattendu [9, 10]. Enfin, de telles libérations surviennent également dans le cadre du diabète où il a été montré que le stress oxydatif activait TRPA1, induisant alors une hyperexcitabilité neuronale responsable d'une hypersensibilité mécanique [11].
Et Lise Despoix d'expliquer : « Ces données de la bibliographie m'encouragent donc à déterminer si de tels acteurs endogènes, qu'ils soient modulateurs (comme TRPV1) ou activateurs (comme les ERO) du canal TRPA1 sont altérés ou stimulés lors d'un traitement à l'oxaliplatine. Des protocoles biochimiques (mesure de l'activité des ERO, du niveau d'expression de TRPV1) et pharmacologiques (effet d'agonistes TRPV1, d'inhibiteurs des ERO) me permettront de comparer in vivo et in vitro le rôle potentiel de ces agents dans les douleurs mécaniques chimio-induites. Ainsi, réguler l'action de ces agents constituerait un moyen supplémentaire de moduler l'activité du canal TRPA1, de réduire l'hyperexcitabilité neuronale [12] et donc l'hypersensibilité mécanique chimio-induite ».
« Obtenir le prix de recherche 2010 SFETD/ Institut UPSA de la Douleur m'a permis d'avoir plus d'autonomie dans la programmation de mon projet, de disposer de l'ensemble des outils pharmacologiques et biochimiques nécessaires à la réalisation du projet et non couverts par les autres sources de financement . Ce travail contribuera in fine, je l'espère, à ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le cadre des neuropathies sensorielles qui surviennent chez les patients soumis à un traitement de chimiothérapie. » conclue-t-elle.
L'institut UPSA de la douleur, tient une nouvelle fois à féliciter Lise Despoix pour la réalisation de ce projet original.
Pour télécharger ou visualiser l'intégralité de son projet, cliquez ici.
Sources :
1. Nassini, R., et al., Oxaliplatin elicits mechanical and cold allodynia in rodents via TRPA1 receptor stimulation. Pain, 2011. 152(7): p. 1621-31.
2. Akopian, A.N., et al., Transient receptor potential TRPA1 channel desensitization in sensory neurons is agonist dependent and regulated by TRPV1-directed internalization. J Physiol, 2007. 583(Pt 1): p. 175-93.
3. Voets, T. and B. Nilius, TRPs make sense. J Membr Biol, 2003. 192(1): p. 1-8.
4. Macpherson, L.J., et al., Noxious compounds activate TRPA1 ion channels through covalent modification of cysteines. Nature, 2007. 445(7127): p. 541-5.
5. Trevisani, M., et al., 4-Hydroxynonenal, an endogenous aldehyde, causes pain and neurogenic inflammation through activation of the irritant receptor TRPA1. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(33): p. 13519-24.
6. Taylor-Clark, T.E., et al., Prostaglandin-induced activation of nociceptive neurons via direct interaction with transient receptor potential A1 (TRPA1). Mol Pharmacol, 2008. 73(2): p. 274-81.
7. Toyokuni, S., et al., Persistent oxidative stress in cancer. FEBS Lett, 1995. 358(1): p. 1-3.
8. Joseph, E.K., et al., Oxaliplatin acts on IB4-positive nociceptors to induce an
oxidative stress-dependent acute painful peripheral neuropathy. J Pain, 2008. 9(5): p. 463-72.
9. Pelicano, H., D. Carney, and P. Huang, ROS stress in cancer cells and therapeutic implications. Drug Resist Updat, 2004. 7(2): p. 97-110.
10. Laurent, A., et al., Controlling tumor growth by modulating endogenous production of reactive oxygen species. Cancer Res, 2005. 65(3): p. 948-56.
11. Wei, H., et al., Attenuation of mechanical hypersensitivity by an antagonist of the TRPA1 ion channel in diabetic animals. Anesthesiology, 2009. 111(1): p. 147-54.
12. Bullinger, K.L., et al., Oxaliplatin neurotoxicity of sensory transduction in rat
proprioceptors. J Neurophysiol, 2011. 106(2): p. 704-9.
